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シーズン4は2000年4月5日より放送が開始された。エピソードは総計で17話であり、春と初夏に前編を、秋に後編が配信したのち、2000年12月20日に終了した。
本シーズンで主役たちは4年生に進級する。またギャリソン先生が同性愛者であることをカミングアウトするエピソードや、ティミーに焦点を当てたエピソードも制作される。
その他ハロウィーンのない初めてのシーズンであったこと以外にも、オープニング曲とタイトルバックにさらなる演出が加えられたことが特徴である。オープニング映像の合間に登場するキャラクターは初期からほとんど変化はないものの、"Fourth Grade"以降の演出変化は注目に値する。
エピソード
| 画像 | 原題 | 放送 | 番号 | 通算 | |
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"The Tooth Fairy Tats 2000" | 2000年4月5日 | 402 | 49 | |
| 邦題：抜け歯のちびっこギャング団 ある日カートマンの家に現れた歯の妖精は、いつもより多めの金額を置いていく。子供たちはさらに現金を手に入れるため、あれやこれやと画策する。 | |||||
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"Cartman's Silly Hate Crime 2000" | 2000年4月12日 | 401 | 50 | |
| 邦題：塀の中の懲りない友情 カートマンはFBIから憎悪犯罪の疑いをかけられ、少年院に収監される。 | |||||
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"Timmy 2000" | 2000年4月19日 | 404 | 51 | |
| 邦題：ティミー！ ティミー！ ティミー！ ティミーがADDだと診断されたことが引き金となり、サウスパーク小で処方薬の不正使用がまん延する。 | |||||
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"Quintuplets 2000" | 2000年4月26日 | 403 | 52 | |
| 邦題：五つ子サーカス亡命騒動 ルーマニア出身の8歳の5つ子達がスタンの家に亡命してくる。 | |||||
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"Cartman Joins NAMBLA" | 2000年6月21日 | 406 | 53 | |
| 邦題：少年愛好会NAMBLA カートマンは友達になってくれそうな人をネットで検索する。その後年上の男友達を見つけるが、彼らは友達以上の関係を求めてくる。 | |||||
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"Cherokee Hair Tampons" | 2000年6月28日 | 407 | 54 | |
| 邦題：腎臓移植で鼻から牛乳 カイルは腎臓移植が必要な体となるが、移植に際しドナーから提示されたのは1,000万ドルの提供金だった。 | |||||
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"Chef Goes Nanners" | 2000年7月5日 | 408 | 55 | |
| 邦題：恋のためらい ウェンディとカートマン シェフはサウスパークの伝統的な旗のデザインが「人種差別的」と非難する。デザインを変えるように町に求め、その影響は町全体に広がっていく。 | |||||
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"Something You Can Do with Your Finger" | 2000年7月12日 | 409 | 56 | |
| 邦題：君にフィンガーバンッ！ カートマンは伝道師となり、子供達は彼の教会を建てようと計画を始める。一方その頃、サタンは神にアドバイスを求めていた。 | |||||
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"Do the Handicapped Go to Hell?" | 2000年7月19日 | 410 | 57 | |
| 邦題：ティミーは地獄行き？ 日曜のミサで子供達は、罪の告白をしなければ地獄行きだと教わる。しかしティミーは自分の名前しか話すことができないので、罪の告白など到底できない。 | |||||
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"Probably" | 2000年7月26日 | 411 | 58 | |
| 邦題：地獄の三角関係 カートマンが設立した宗教団体は規模を拡大して、信者となった子供たちによって教会を建てる計画が生まれる。一方のサタンは神に助言を求めることにした。 | |||||
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"Fourth Grade" | 2000年11月8日 | 412 | 59 | |
| 邦題：バック・トゥ・ザ・3年生 子供達は3年生に戻るため、ティミーの電動車椅子でタイムトラベルを試みる。 | |||||
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"Trapper Keeper" | 2000年11月15日 | 413 | 60 | |
| 邦題：カートマンズ・クリークの秘密 カートマンが新しい書類ホルダーの自慢をしていると、見知らぬ男が「それを破壊しなければ人類が滅亡し、ホルダーが世界を支配する時代がやってくる」と警告する。 | |||||
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"Helen Keller! The Musical" | 2000年11月22日 | 414 | 61 | |
| 邦題：ティミーと奇跡の七面鳥 幼稚園生の学芸会の出し物が素晴らしい出来だとバターズが偵察してくる。それを聞いた4年生クラスは幼稚園児の劇を叩きのめすために張りきる。 | |||||
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"Pip" | 2000年11月29日 | 405 | 62 | |
| 邦題：名作劇場大いなるピップ ピップを主人公に、チャールズ・ディケンズの小説「大いなる遺産」のダイジェストを送る。 | |||||
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"Fat Camp" | 2000年12月6日 | 415 | 63 | |
| 邦題：強制ダイエット合宿 カートマンは強制ダイエット合宿に入れられる。その頃ケニーは自身のリアリティーショーでスターになっていた。 | |||||
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"The Wacky Molestation Adventure" | 2000年12月13日 | 416 | 64 | |
| 邦題：恐怖の呪文“M” コンサートに行かせてくれない両親に仕返しするため、カイルは両親にいたずらされたと警察に通報する。やがて大人達が街にいなくなると、町は2勢力に分裂して争いが始まる。 | |||||
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"A Very Crappy Christmas" | 2000年12月20日 | 417 | 65 | |
| 邦題：ウンチまみれのクリスマス ミスター・ハンキーがクリスマスをキャンセルする。主役たちが彼の家を訪れると、彼にはアルコール中毒の妻と3人の子供がいた。 | |||||
| シーズン4 | |||||