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2015年7月8日に公式で告知がされたのち、シーズン21は2017年9月13日に放送された。当シーズンでは過去の3シーズン（シーズン18、シーズン19、シーズン20）との関連性も描かれている。
エピソード
| 画像 | 原題 | 放送 | 番号 | 通算 | |
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"White People Renovating Houses" | 2017年9月13日 | 2101 | 278 | |
| 邦題：白人大改革ビフォーアフター ランディは今日における社会で、白人としていかに生きていくかを模索する。 | |||||
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"Put It Down" | 2017年9月20日 | 2102 | 279 | |
| 邦題：スマホを置くべき時 トゥイークがささいな出来事にばかり執着するうちに、クレイグとの関係に亀裂が入る。 | |||||
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"Holiday Special" | 2017年9月27日 | 2103 | 280 | |
| 邦題：コロンブスは殺人鬼！？ DNA検査キットが流行したことで、先祖の起源を誰もが確認できるようになる。そして検査キットをきっかけに、白人とアメリカ先住民の間に禁断の恋物語が生まれる。 | |||||
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"Franchise Prequel" | 2017年10月11日 | 2104 | 281 | |
| 邦題：メディア化プラン始動 プロフェッサー・カオスにとって、フェイスブックは究極の兵器だった。 | |||||
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"Hummels & Heroin" | 2017年10月18日 | 2105 | 282 | |
| 邦題：フンメル人形の秘密 人気者のイベントマスコットが鎮静剤の乱用により次々と活躍の場を失っていく。その違法な薬物の出どころを、スタンは偶然にも知ることとなった。 | |||||
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"Sons A Witches" | 2017年10月25日 | 2106 | 283 | |
| 邦題：野郎どもの魔女集会 ハロウィーンには毎年、魔女の変装をして集まるのが父親たちの恒例行事だった。しかし本物の呪いが町に降りかかり、サウスパークの住民を恐怖に陥れる。 | |||||
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"Doubling Down" | 2017年11月8日 | 2107 | 284 | |
| 邦題：ハイディを責めないで カートマンとハイディの関係に介入したことで、カイルは思わぬトラブルに巻き込まれる。 | |||||
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"Moss Piglets" | 2017年11月15日 | 2108 | 285 | |
| 邦題：クマムシの進化 恒例行事であるサイエンス・フェアでの入賞を目指して、ジミーとティミーは研究に励む。 | |||||
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"SUPER HARD PCness" | 2017年11月29日 | 2109 | 286 | |
| 邦題：PC校長のロマンス 不測の事態に陥ったPC校長は、解決のために身動きすることすらできなくなる。 | |||||
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"Splatty Tomato" | 2017年12月6日 | 2110 | 287 | |
| 邦題：支持率は何パーセント？ 大統領となった元教師・ギャリソンが町を | |||||
| シーズン21 | |||||