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シーズン10は2006年3月22日に放送が開始される。シーズン前半のエピソードは5月3日に終了し、続いて後半のエピソードが10月4日に放送開始、11月15日に終了した。
前年と同様に本シーズンは総計14のエピソードを持つ。なおこのエピソード数はシーズン8から継続している。シーズン3以降初めてのハロウィーン特別版エピソード"Hell on Earth 2006"があり、また2部作の長編エピソード"Cartoon Wars Part I"および"Cartoon Wars Part II"、"Go God Go"および"Go God Go XII"が制作された。
2007年9月に"Make Love, Not Warcraft"のエピソードでエミー賞[注 1]を獲得する。
本シーズンでは、キャラクターの1人であるシェフが"The Return of Chef"を最後にシリーズから退場する。シェフ役の声優アイザック・ヘイズはサイエントロジーという宗教の信者であったが、前シーズンの"Trapped in the Closet"で自らの宗教を侮辱されたことがきっかけでスタジオを去った。他にも"Cartoon Wars Part IとII"でムハンマドを映像化しようとしたことや、"Hell on Earth 2006"でスティーブ・アーウィンの死をやゆしたエピソード内容が論争の火種となる。
この他には"Make Love, Not Warcraft"で使用されたアニメーション技術が注目されている。キャラクターたちが遊んでいたオンラインゲームWorld of Warcraftの映像は、実際に操作したゲームプレイ映像をそのまま編集して新たな動画を制作する「マシニマ[注 2]」という技法が用いられた。
また"Make Love, Not Warcraft"のエピソードから、オープニングの曲調が変更されている。シーズン6以降は西部開拓時代を思わせるウエスタン・ミュージック調だった曲が、Colonel Les Claypool's Fearless Flying Frog Brigade[注 3][注 4]によって「ワモラ（Whamola）」と定義される楽器によってアレンジされる。ケニーのパートを除けば歌詞に変更はない。またWarcraftのゲーム中にはケニーが操るキャラクターの死亡回数が数えられていたが、本シーズンにおいてケニー自身は死を逃れている。実際に彼が死んだわけではないが、スタンとカイルはおなじみのせりふをゲーム中で口にしている。
エピソード
| 画像 | 原題 | 放送 | 番号 | 通算 | |
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"The Return of Chef" | 2006年3月22日 | 1001 | 140 | |
| 「スーパーアドベンチャークラブ」に入り、惜しまれながらもシェフは世界旅行へと旅立つ。二度と戻らない旅のはずが、シェフは帰ってくる。しかしシェフの様子がどこか変だった。 | |||||
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"Smug Alert!" | 2006年3月29日 | 1002 | 141 | |
| 環境意識の低いサウスパークに嫌気が差したジェラルドは家族みんなでサンフランシスコへ引っ越す。スタンはカイルを取り戻そうと街を変えようとする。 | |||||
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"Cartoon Wars Part I" | 2006年4月5日 | 1003 | 142 | |
| 邦題：カートゥーン戦争パート1:自主規制はダメよ ファミリーガイがムハンマドの偶像を放送するというのでサウスパークは混乱に陥る。カートマンは放送を食い止めるためカイルと共闘する。 | |||||
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"Cartoon Wars Part II" | 2006年4月12日 | 1004 | 143 | |
| 邦題：カートゥーン戦争パート2:カートマンの悪だくみ ついにカートマンはFOXへとたどり着く。ファミリーガイが放送されるまで残りわずかである。 | |||||
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"A Million Little Fibers" | 2006年4月19日 | 1005 | 144 | |
| 薬が原因で路頭に迷うタオリーは、金のために自伝を書くことを思い付く。人間と偽り自伝は大人気となるが、その秘密を暴こうとする勢力が現れる。 | |||||
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"ManBearPig" | 2006年4月26日 | 1006 | 145 | |
| 「マンベアピッグ」に執心するアル・ゴアの活動は誰にも認められない。哀れに思ったスタンは主役たちと共に構ってやる。 | |||||
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"Tsst" | 2006年5月3日 | 1007 | 146 | |
| カートマンの母リアンは、手の付けられない息子のしつけを子守り番組に依頼する。 | |||||
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"Make Love, Not Warcraft" | 2006年10月4日 | 1008 | 147 | |
| 悪質プレイヤーにゲームをめちゃくちゃにされた子供たちは、自分たちの世界を取り戻そうとゲームにのめりこんでいく。 | |||||
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"Mystery of the Urinal Deuce" | 2006年10月11日 | 1009 | 148 | |
| 学校のトイレの小便器に誰かが大便をしたとマッケイ先生が激怒する。一方カートマンは911テロとユダヤの陰謀論を喧伝する。2つの謎をめぐり物語は動きはじめる。 | |||||
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"Miss Teacher Bangs a Boy" | 2006年10月18日 | 1010 | 149 | |
| 廊下監視委員に任命され、威をふるうカートマン。ある日廊下で見つけた落書きは、アイクが幼稚園の先生を描いたものだった。 | |||||
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"Hell on Earth 2006" | 2006年10月25日 | 1011 | 150 | |
| 地獄の王サタンは、来たるハロウィンのために、ホテルを貸し切ってのパーティを企画する。 | |||||
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"Go God Go" | 2006年11月1日 | 1012 | 151 | |
| 進化論の教育を拒否するギャリソン先生に講師が派遣される。一方カートマンはWiiの発売を待ちきれず、冷凍睡眠を決意する。 | |||||
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"Go God Go XII" | 2006年11月8日 | 1013 | 152 | |
| 未来で戦禍に巻き込まれたカートマンは、Wiiを見つけ過去に帰ろうと奮闘する。 | |||||
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"Stanley's Cup" | 2006年11月15日 | 1014 | 153 | |
| 新聞配達用の自転車を没収されたスタンは、自転車を取り戻すために弱小ちびっ子アイスホッケー部の顧問を務めることになる。 | |||||
| シーズン10 | |||||