Le Syndrome d'immunodéficience acquise (Auto Immune Deficiency Syndrome en anglais) abrégé SIDA (AIDS en anglais) est une maladie mortelle causée par le virus du VIH (HIV en anglais) qui détruit le système immunitaire, il peut s'attraper par des relations sexuelles, en utilisant une seringue non stérilisée, ou lors d'une transfusion sanguine par une personne infectée. Les deux dernières options ont été choisies pour le premier épisode de la douzième saison, Amygdales dans lequel Cartman attrape le SIDA lors d'une transfusion sanguine alors qu'on devait lui retirer ses amygdales, depuis Kyle s'en moque, ce qui pousse Cartman à se venger et lui refiler sa maladie en utilisant une aiguille et de donner son sang à Kyle par voie orale.
La maladie est apparue dans le premier épisode de la sixième saison, Jared a le SIDA.
Biographie
Dans "Jared a le SIDA", Jared Fogle a déclaré qu'il avait des "aides" (un entraîneur personnel et un diététicien), et qu'il voulait également donner des aides à tout le monde. Malheureusement, tout le monde pensait qu'il parlait de la maladie, ruinant ainsi sa réputation et le faisant presque pendre. Il a été sauvé lorsque les garçons ont dissipé la confusion entre ses «assistants» et le SIDA, faisant rire tout le monde de l'incompréhension. À cause de cela, ils ont déclaré que le sida est enfin drôle après 22 ans et 3 mois et demi (22,3 ans).
Plus d'une fois, Eric Cartman a plaisanté ou suggéré de donner à Kyle le SIDA. Dans "Casa Bonita", Kyle est entré dans la maison de Stan où se trouvaient les autres garçons. Il dit qu'il a de bonnes nouvelles et Cartman dit : "Vous avez le SIDA ?" Dans "Cartman s'inscrit à la NAMBLA", les garçons jouaient à un jeu, et Cartman a utilisé une carte et a dit qu'il avait donné le SIDA à Kyle. Dans "La Cupidité de l'homme rouge", Eric Cartman suggère d'infecter Kyle Broflovski avec le SIDA pour collecter des fonds, par le biais d'une association caritative, pour racheter South Park aux Amérindiens. Dans "Le Noël des petits animaux de la forêt", la fin de l'histoire de Cartman est la suivante: "Ils ont tous vécu heureux... sauf pour Kyle, qui mourut du sida deux semaines après."
Dans "Tampons en cheveux de Cherokee", Liane Cartman dit que Kyle a le SIDA alors qu'il a en fait une insuffisance rénale. On ne sait pas s'il s'agissait d'antisémitisme intentionnel ou simplement d'un malentendu.
Alors que Clyde est emmené dans une clinique pour les poux de tête dans "Les poux", une jeune fille demande pourquoi il voyait le médecin. Clyde, gêné de révéler son état, feint d'avoir le SIDA.
Dans "Amygdales", Eric Cartman a contracté le VIH - le virus qui cause le SIDA - à la suite d'une transfusion sanguine ratée, puis l'a donné à Kyle Broflovski via une aiguille pour se moquer de lui. Ils ont trouvé un remède, ce remède étant "environ 180 000 dollars" d'argent "très concentré" injecté directement dans la circulation sanguine.
Dans "La Mort d'Eric Cartman", M. Stotch dit à Butters qu'il devrait avoir peur des choses réelles, comme le "super SIDA". Il dit que c'est "une nouvelle forme de SIDA qui résiste aux médicaments", et affirme que "juste une cuillère à café de super SIDA dans vos fesses et vous êtes mort en trois ans".